脫Boc：鹽酸、硫酸、磷酸的放大工藝案例
作者： 日期：2023-05-30 來(lái)源： 關(guān)注：253
用于脫Boc的無(wú)機(jī)酸主要有工業(yè)鹽酸、氯化氫有機(jī)溶液、工業(yè)硫酸和磷酸。其中，鹽酸和氯化氫有機(jī)溶液的使用占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，目的不同兩者的使用情況不同：
合成分子角度
工業(yè)生產(chǎn)角度
案例1
氯化氫有機(jī)溶劑脫Boc，產(chǎn)物分離看似簡(jiǎn)單，實(shí)際有時(shí)候不如濃鹽酸方便。
諾華公司，初期用氯化氫二氧六環(huán)溶液脫Boc制備化合物4，后改為氯化氫乙酸乙酯溶液，后處理階段需要濃縮出氯化氫氣體，才能分離出化合物4。
后期從安全和設(shè)備角度，避開(kāi)氯化氫氣體，采用濃鹽酸甲苯體系，產(chǎn)物直接從體系析出，收率93%以上，規(guī)模63kg。
案例2
氯化氫有機(jī)溶劑脫Boc，氣體殘留，干燥過(guò)程腐蝕設(shè)備。
禮來(lái)公司，初期采用氯化氫乙酸乙酯脫Boc制備化合物1，放大過(guò)程濾餅中殘留的氯化氫氣體影響操作人員進(jìn)行物料轉(zhuǎn)移，干燥過(guò)程腐蝕設(shè)備。而且存在乙酸乙酯水解問(wèn)題。
后期，采用2eq.濃鹽酸丙酮條件，25kg規(guī)模，92%的收率，設(shè)備損害小。
案例3
工業(yè)硫酸具有氧化性，很少用于脫Boc反應(yīng)，但有時(shí)會(huì)收獲令人意外的結(jié)果。
諾華公司，研究制備化合物7時(shí)，初期采用氯化氫乙酸乙酯溶液，小試沒(méi)有發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，放大過(guò)程產(chǎn)生了分子內(nèi)關(guān)環(huán)雜質(zhì)（IV），收率僅有50%。
而后改用三氟乙酸甲苯溶液，盡管收率很高，但是產(chǎn)生了其他雜質(zhì)，同時(shí)三氟乙酸腐蝕性強(qiáng)，不利于放大操作。
最后，采用50%的硫酸甲苯溶液，得到了非常理想的結(jié)果，收率達(dá)到87.3%。
案例4
磷酸屬于中強(qiáng)酸，對(duì)于在強(qiáng)酸環(huán)境下容易消旋或者降解的底物，選擇性更好。
輝瑞公司，研究化合物3的脫Boc反應(yīng)時(shí)，先采用三氟乙酸體系，后使用對(duì)甲苯磺酸乙酸乙酯體系，最后選擇85%磷酸甲苯體系，放大到25kg。
如果使用強(qiáng)酸就會(huì)產(chǎn)生內(nèi)酯醇氧旁邊的碳發(fā)生差向異構(gòu)化。
小結(jié)
文章來(lái)源：工業(yè)鹽酸廠家 http://www.liveharddieyoung.com 提供的信息