酸性脫Boc：無機酸鹽酸，磷酸，硫酸的使用
作者： 日期：2022-12-06 來源： 關(guān)注：346
用于脫Boc的無機酸主要有工業(yè)鹽酸、氯化氫有機溶液、工業(yè)硫酸和佛山工業(yè)磷酸。其中，鹽酸和氯化氫有機溶液的使用占絕對優(yōu)勢，目的不同兩者的使用情況不同：
合成分子角度
相比鹽酸，氯化氫有機溶液含水量低，可用于怕水的底物，同時產(chǎn)物分離操作簡單，產(chǎn)物從氯化氫有機溶液中直接析出，或者直接濃縮。
工業(yè)生產(chǎn)角度
盡管氯化氫有機溶液在產(chǎn)物分離方面有優(yōu)勢，但是氯化氫有機溶液的來源、運輸和保存不如鹽酸。
如果自己制備，涉及通氣管道的選擇，設(shè)備的防護，標(biāo)定濃度等問題。
產(chǎn)物鹽酸鹽從氯化氫有機溶液析出后，分離過程對離心機的腐蝕性大，需經(jīng)處理降低氯化氫濃度；干燥過程，濾餅中殘留氯化氫也會腐蝕設(shè)備。
具體案例分享
案例1：Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 330-340
氯化氫有機溶劑脫Boc，產(chǎn)物分離看似簡單，實際有時候不如濃工業(yè)鹽酸方便。
諾華公司，初期用氯化氫二氧六環(huán)溶液脫Boc制備化合物4，后改為氯化氫乙酸乙酯溶液，后處理階段需要濃縮出氯化氫氣體，才能分離出化合物4。
后期從安全和設(shè)備角度，避開氯化氫氣體，采用濃鹽酸甲苯體系，產(chǎn)物直接從體系析出，收率93%以上，規(guī)模63kg。
案例2：Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 945?947
氯化氫有機溶劑脫Boc，氣體殘留，干燥過程腐蝕設(shè)備。
禮來公司，初期采用氯化氫乙酸乙酯脫Boc制備化合物1，放大過程濾餅中殘留的氯化氫氣體影響操作人員進(jìn)行物料轉(zhuǎn)移，干燥過程腐蝕設(shè)備。而且存在乙酸乙酯水解問題。
后期，采用2eq.濃鹽酸丙酮條件，25kg規(guī)模，92%的收率，設(shè)備損害小。
案例3：Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 330-340
硫酸具有氧化性，很少用于脫Boc反應(yīng)，但有時會收獲令人意外的結(jié)果。
諾華公司，研究制備化合物7時，初期采用氯化氫乙酸乙酯溶液，小試沒有發(fā)現(xiàn)問題，放大過程產(chǎn)生了分子內(nèi)關(guān)環(huán)雜質(zhì)（IV），收率僅有50%。
而后改用三氟乙酸甲苯溶液，盡管收率很高，但是產(chǎn)生了其他雜質(zhì)，同時三氟乙酸腐蝕性強，不利于放大操作。
最后，采用50%的硫酸甲苯溶液，得到了非常理想的結(jié)果，收率達(dá)到87.3%。
案例4：Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 466-471
佛山工業(yè)磷酸屬于中強酸，對于在強酸環(huán)境下容易消旋或者降解的底物，選擇性更好。
輝瑞公司，研究化合物3的脫Boc反應(yīng)時，先采用三氟乙酸體系，后使用對甲苯磺酸乙酸乙酯體系，最后選擇85%磷酸甲苯體系，放大到25kg。
如果使用強酸就會產(chǎn)生內(nèi)酯醇氧旁邊的碳發(fā)生差向異構(gòu)化。
基于以上研究結(jié)果，輝瑞公司發(fā)表了一篇文章，J. Org. Chem. 2006, 71, 9045-9050，專門研究了相對溫和條件下，85%磷酸脫Boc的一系列反應(yīng)，包括N-boc，叔丁酯和叔丁醚。
結(jié)論
盡管磷酸，硫酸和氯化氫的有機溶劑均能脫除Boc，但是從工業(yè)生產(chǎn)角度，佛山工業(yè)鹽酸仍是首選，有時需關(guān)注氯離子腐蝕不銹鋼設(shè)備問題；磷酸脫Boc溫和有選擇性，有時需考慮原料藥磷酸鹽殘留分析檢驗問題。
文章來源：工業(yè)鹽酸廠家 http://www.liveharddieyoung.com 提供的信息